Blood

http://www.bloodjournal.org/content/130/18/1995
Odhalení záhady opačných cirkadiálních rytmů mezi myšmi a lidskými leukocyty v humanizovaných myších

Mnohé imunitní parametry u savců vykazují cirkadiální rytmus. Nejpatrnější je cirkadiální oscilace v počtu cirkulujících imunitních buněk, která má opačný charakter u myší a lidí. Fyziologická role a mechanismu cirkadiálních variací u myších leukocytů je dobře prostudována, u lidí však mnohem méně. V této studii se autoři zaměřili právě na cirkadiální rytmus lidských cirkulujících leukocytů. Tyto se výrazně liší od myších leukocytů. Pokusy probíhaly na myších a humanizovaných myších. Cyklický vzorec pohybu koreloval s diurnální expresí C-X-X chemokinového receptoru 4, jehož exprese je kontrolována intracelulárním hypoxií inducibilním faktorem 1 α a ARNTL (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like heterodimer). Dále bylo zjištěno, že p38 MAPK má opačný efekt na lidské a myší co se tvorby intracelulárních volných kyslíkových radikálů týká, ty pak následně regulují expresi HIF-1α. Díky využití humanizovaných myší je možné sledovat cirkadiální rytmy u lidí a autorům se podařilo odhalit molekulární mechanismy, které za nimi stojí.


http://www.bloodjournal.org/content/130/18/2032
Duální role Vps34 ve tvorbě trombocytů a růstu trombu

Autoři studie se v této studii zaměřili na odhalení role Vps34, patří mezi fosfatidylinositol-3-kinázy, v megakaryocytech a trombocytech. Vytvořili myší model s delecí Vps34 v megakaryocytární a trombocytární populaci. Delece Vps34 vedla v megakaryocytech ke ztrátě regulačního proteinu Vps15 a byla asociovaná s mikrotrombocytopenií a abnormalitami trombocytárních granulí. Ačkoli delece Vps34 nezasáhla do polyploidního charakteru megakaryocytů a do formace prekurzorů trombocytů, snížila biogenezi granulí v megakaryocytech a migraci po SDF1α gradientu. To vedlo k ektopickému uvolnění trombocytů z kostní dřeně. V megakaryocytech byla také redukována koncentrace PI3P (phosphatidylinositol 3-monophosphate), což vede k defektům v endocytéze a pohybu.
U trombocytů byla hladina PI3P jen lehce ovlivněna deficitem Vps34. Po akutní stimulaci trombocytů dochází k signifikantnímu nárůstu aktivity Vps34 lipidové kinázy. Podobně jako v případě Vps34 deficitních trombocytů při pokusech ex vivo s normálními trombocyty vedlo podání Vps34 specifických inhibitorů, SAR405 a VPS34-IN1 k abnormální sekreci a změně v růstu trombů v arteriích. To naznačuje, že Vps34 kinázová aktivita v aktivaci tromnocytů je nezávislá na její roli v megakaryocytech. In vivo pokusy na Vps34 deficitních zvířatech nemělo žádný vliv na dobu krvácení, ale redukuje protrombotickou kapacitu po poranění karotidy.
Tato studie odhalila duální roli Vps34 jako regulátora tvorby trombocytů z megakaryocytů a jako regulátora trombocytární aktivace a formace trombu.

Bibliografické údaje: