Medindex pro lékaře Časopisy: anotace AJHG - The American Journal of Human Genetics 2019 AJHG Aug 01, 2019

AJHG

AJHG Aug 01, 2019

03.08.2019


De novo missence varianty WDR37 způsobují vážný multisystémový syndrom

Je dobře známé, že mnoho syndromů, které zahrnují vývojové abnormality, mají genetický základ, ale mnoho osob s překrývajícími se fenotypy zůstává nediagnostikovaných. Pomocí exomového sekvenování a porovnávání s databázemi autoři odhalili 4 de novo missence varianty ‒ p.Ser119Phe, p.Thr125Ile, p.Ser129Cys a p.Thr130Ile, které ovlivňují terminální část WDR37 u nepříbuzných pacientů, u nichž nebyl syndrom diagnostikován. Syndrom WDR37 je charakterizován očními abnormalitami (korneální opacita, kolobom, mikrokornea), dysmorfiemi v obličeji, neurologickým narušením a záchvaty, špatným příjmem potravy a pomalým postnatálním růstem, různými defekty kosterního a genitourinárního systému a srdce, úmrtími novorozenců. WDR37 kóduje protein s ne přesně známou funkcí se sedmi WD40 doménami a patogenními variantami, které zatím nebyly známé. Imunocytochemické metody a western blot prokázal, že wild-type WDR37 je lokalizovaný hlavně v cytoplazmě a mutantní protein má stejnou hladinu a lokalizaci. CRISPR-Cas9 genomové editování dania pruhovaného, aby se stalo nositelem nových missence a frameshift alel ‒ p.Ser129Phe, p.Ser129Cys, p.Ser129Tyr, p.Lys127Cysfs a p.Gln95Argfs, prokázalo, že heterozygotní nosiči missense variant špatně rostou a je vysoká larvální letalita, heterozygoti s frameshift alelami přežili do dospělosti. Je zde tedy potenciální dominantně negativní mechanismus missense variant. Sekvenování RNA embryí rybek s missence variantou prokázalo upregulaci cesty syntézy cholesterolu. Studií byly identifikovány varianty WDR37 spojené s lidskými patologiemi a také se podařilo odhalit jejich roli u obratlovců.
https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30240-X

Bibliografické údaje:

Titul: Volume 105, Issue 2, p231-442
Vydavatel: Elsevier Inc.
ISBN: 0002-9297
Odkaz na stránky: https://www.cell.com/ajhg/issue?pii=S0002-9297(18)X0009-3