AJHG October 04, 2018

https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(18)30316-1

Aktivující mutace v PAK1 vedou k neurovývojovým poruchám

P21 aktivované kinázy (PAK) jsou serin/treonivné proteinové kinázy, které fungují jako efektory CDC42 a RAC, což jsou členové RHO rodiny malých GTPáz. PAK1 kinázová aktivita je autoinhibována homodimerizací, zatímco CDC42 nebo RAC vazba způsobuje PAK1 aktivaci disociací dimeru. Hlavní funkcí PAK je aktinová cytoskeletová reorganizace, regulace protruze buňky během jejího pohybu. Autoři studie odhalili de novo PAK1 mutace c.392A>G (p.Tyr131Cys) a c.1286A>G (p.Tyr429Cys) u nepříbuzných subjektů. Ve fibroblastech obou byla zvýšená aktivita PAK1. Při použití koimunoprecitpitace a size-exclusion chromatografie bylo zjištěno, že dochází k signifikantní redukci dimerizaci obou PAK1 mutant v porovnání v wild-type PAK1. V pokusu s pohyblivostí buněk se fibroblasty osob s variantami více pohybovaly, vytvářely filopodia. Zajímavé bylo, že aplikace inhibitoru PAK1 kompletně zvrátilo buněčný fenotyp. Autorům se podařilo nalézt gain-of-function PAK1 mutace, které způsobují neurovývojový fenotyp, který se projeví také zvýšeným obvodem hlavy. Ten závisí na snížení homodimerizace a zvýšení aktivity PAK1 kinázy.

Bibliografické údaje: